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调治靶点洪水横流，多个神经系统疾病规模又有新进展！

2023年7月1日至7月4日，第9届欧洲精神病学大会（EAN 2023）在匈牙利都门布达佩斯恢弘召开，本次会议由欧洲精神病学院（EAN）与匈牙利神经学学会连合举办，公共神经科学规模的驰名学者汇聚在此，分享与探讨规模内最新前沿进展。本文将聚焦多发性硬化（MS）、肌萎缩侧索硬化（ALS）与慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根精神病（CIDP）三大疾病规模，从不同疾病的调治靶点切入，撷取亮点履行，与君分享！

调治靶点洪水横流，MS规模行将再添新证

BTK防止剂在MS规模大放异彩！

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体（BCR）信号通路的蹙迫组分，等闲抒发于B细胞等免疫细胞、小胶质细胞和巨噬细胞等髓系细胞中，这使其概况在顺应性免疫和固有免疫中起调换作用[1,2]。BTK防止剂（BTKi）概况梗阻BCR介导的B细胞活化，以及固有免疫中免疫复合物介导的FcγR活化，以此粗疏功能不同的B细胞、T细胞、小胶质细胞和巨噬细胞之间的双向相互作用[3,4]。与吊销B细胞的调治不同，BTK防止剂不错调换B细胞而不会拓荒其耗竭，因此感染风险更低。

Tolebrutinib是一种有用的选拔性、具有口服活性和可透过血脑樊篱的BTK防止剂，外周和核心均能默契作用，从而具有防止MS患者中出现的急性和慢性炎症的后劲。在这次EAN会议中，公布了多项筹议数据，为Tolebrutinib调治MS提供了强有劲的循证医学凭证。

GEMINI 1和GEMINI 2是两项联想议论的就地、双盲、双模拟、平行组、事件驱动（6个月确诊残疾恶化）的临床3期检修，在复发型MS（RMS）患者中评价口服Tolebrutinib比较特立氟胺的疗效和安全性。本次大会上叙述了这两项检修中患者的基线特征。

扫尾裸露，共有1873名参与者入组，其中GEMINI 1有974名，GEMINI 2有899名，平均年纪诀别为36.7岁和36.4岁，确诊后平均病程诀别为4.7年和3.8年。66.8%为女性，66%为初治患者，入组前一年内复发的平均次数为1.2次。在两项检修中，基线时平均膨胀残疾状态量表（EDSS）评分为2.4，35%的受试者有钆增强T1病变。这些数据指示GEMINI 1和2检修队伍中的RMS患者具有相似的基线特征，且与Tolebrutinib Ⅱb期RMS检修（NCT03889639）一致。这些检修将一同笼统评估Tolebrutinib在RMS患者中的疗效和安全性[5]。

图1 GEMINI 1和2检修中患者基线特征

在Tolebrutinib Ⅱb期检修（NCT03889639）中，该药物概况减少RMS患者中新的T1钆增强和新发/扩大的T2相病灶，呈现剂量-依赖性，且药物耐受性精粹。本次大会上公布了在其弥远安全性（LTS）膨胀检修中（NCT03996291）Tolebrutinib调治第120周时的疗效与安全性[6]。

该膨胀期筹议分为2个阶段，双盲A阶段患者诀别袭取5 mg、15 mg、30 mg、60 mg Tolebrutinib调治，盛开性B阶段通盘患者的调治剂量均调整为60 mg。通过不良事件（AE）评估安全性，疗效结局包括年复发率（ARR）和EDSS评分较基线的变化。

扫尾裸露，实现2022年7月7日，107例（85.6%）受试者链接袭取调治。第120周时，未不雅察到新的安全性信号。最常见的调治期出现的不良事件（TEAE）是COVID-19（24.8%）、头痛（13.6%）、鼻咽炎（12.8%）、上呼吸谈感染（11.2%）、细菌性膀胱炎（7.2%）、重要痛（7.2%）和背痛（7.2%）和咽炎（6.4%）。未不雅察到针对TEAE或严重AE的Tolebrutinib剂量效应，在鼎新为Tolebrutinib 60 mg/天时未出现安全性信号。

在袭取Tolebrutinib 60 mg/天调治≥8周的受试者（n=124）中，ARR为0.20（95%CI：0.14-0.28）（图2），73.4%的受试者保管无复发。在为期120周的检修技能，EDSS平均值捏续保捏安稳（图3）。该筹议指示Tolebrutinib 60 mg/天这一剂量安全性可保管，而况可保捏较低的ARR和安稳的残疾状态。

图2 LTS膨胀检修至120周时患者年复发率

图3 调治技能不同剂量下患者EDSS评分变化

此外，在这项膨胀期筹议中，还评估了高度行动性（HAD）MS患者经Tolebrutinib调治时的MRI变化，包括T1钆增强和T2上新发/扩大病变。扫尾裸露，至96周时，60/60 mg组新发钆增强T1病灶保捏较低水平。除5/60 mg组外，第48~96周时其他剂量组中患者新发钆增强T1病灶均有所缩小。15/60 mg、30/60 mg和60/60 mg组新发/扩大的T2病灶保捏较低水平。60/60 mg组的T2病灶体积保捏不变[7]。

图4 HAD-MS患者在Tolebrutinib调治技能MRI变化

（HAD界说为筛查前1年复发1次，并伴有以下情况之一： 筛查前6个月内MRI裸露≥1个钆增强病灶； 基线时T2病灶≥9个； 筛查前1年复发≥2次。）

在A阶段，TEAE/严重AE的发生率与Tolebrutinib无剂量相干性，在鼎新为B阶段的60 mg时无新的安全性事件。在袭取Tolebrutinib 60 mg/天调治≥8周的受试者中，ARR为0.10（95%CI：0.02-0.66），92.9%的受试者保捏无复发。EDSS平均值评分在96周内保捏安稳。该扫尾指示，在HAD队伍中，Tolebrutinib 60 mg仍然阐发出可靠的安全性、耐受性，60/60 mg组的MRI病灶计数较低。

图5 HAD-MS患者在LTS筹议达96周的年复发率

又有新发现！RIPK1或成为MS调治有用靶点

MS的疾病驱动因素包括顺应性免疫和固有免疫，前者中T、B细胞参预CNS导致急性发作与病理挫伤，后者指小胶质细胞和星型胶质细胞、CNS驻留淋巴细胞变成MS阴燃病灶，即与慢性炎症导致的退行性变相干[8-10]。

受体相互作用卵白激酶1（RIPK1）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在CNS中等赋闲布，参与小胶质细胞和星型胶质细胞介导的炎症和细胞死一火路线（凋一火和坏死性凋一火）的多种信号通路，RIPK1磷酸化可导致促炎因子生成、炎症性细胞死一火，从而导致神经退行性疾病中的轴突挫伤、退行及残疾阐发[11]。因此防止RIPK1概况减少炎症性的细胞死一火，促进神经元和少突胶质细胞的存活，从而减少DAMPs的开释，减年少胶质细胞和星型胶质细胞发生RIPK1介导的炎症反应与促炎因子开释，碎裂导致神经元死一火的轮回。

图6 RIPK1在MS中的作用机制

有凭证标明，在MS患者，相等是病程呈进展性的患者的脑白质中，RIPK1含量权贵升高[12]；在体外实验中发现，通过调换RIPK1活性概况调换小胶质细胞和星型胶质细胞中的炎症反应[11]，防止RIPK1活性概况促进少突胶质细胞祖细胞增殖，以增强髓鞘再生，而况可缩小实验性自己免疫性脑脊髓炎（EAE）模子小鼠的疾病进展和神经丝水平[11-13]。

SAR443820（DNL788）是一种口服的选拔性RIPK1防止剂（RIPK1i），可通过血脑樊篱。为了讲明SAR443820对成东谈主RRMS、SPMS或PPMS患者的NfL水情切MRI参数的影响，筹议者启动了一项就地、双盲、安危剂对照，双平行臂2期筹议（EudraCT Number: 2022-000049-34），该筹议缠绵在公共48个中心招募168名受试者，完成A阶段后患者参预盛开性标签膨胀期筹议的B阶段。

图7 筹议联想深入图

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该筹议的主要很是是48周及96周时患者体内神经丝轻链卵白（Nfl）较基线水平的变化，Nfl是响应轴突挫伤、神经元死一火的生物美艳物，与MS临床症状、MRI行动性、将来残疾进展相干联，同期还可手脚评估调治恶果的美艳物。次要很是包括影像学阐发、临床症状、安全性与耐受性及药代能源学阐发。

阻断CD40L具备潜在MS调治价值？

CD40配体（CD40L）偏激受体CD40是肿瘤坏死因子（TNF）受体眷属中的共刺激分子，CD40L-CD40相互作用概况促进巨噬细胞/小胶质细胞分泌促炎细胞因子，以及T细胞的激活、增殖、表型极化、分化，同期还促进B细胞活化、增殖、抗体类别鼎新，促进树突细胞熟识，以此在体液免疫和细胞免疫的调换中默契核心作用[14]。

通过病理学不雅察发现，粗疏CD40-CD40L相互作用概况防止B细胞和T细胞的激活，缩小CNS中浸润的单核细胞开头的巨噬细胞水平，减少EAE中白质和脊髓病变中激活的小胶质细胞数目[15]。除了膜伙同的CD40L外，该卵白质还有一种sCD40L的可溶性容颜，在RRMS和SPMS患者血清中较着升高，经疾病修饰调治药物（DMT）调治后sCD40L较着缩小[15，16]，指示CD40L也许不错手脚MS的调治靶点。

图8 阻断CD-40L防止B细胞、T细胞、巨噬细胞和树突细胞的炎症性行动

SAR441344（Frexalimab）是一种改良的抗CD40L IgG1单克隆抗体，不错阻断顺应性（T和B细胞）和先天性（巨噬细胞和树突状细胞）免疫细胞激活和功能所必需的共刺激CD40/CD40L细胞通路，通过修饰后该单抗无淋巴细胞减少作用[17]。

为了评估SAR441344调治RMS的疗效与安全性，筹议者开展了一项双盲、就地、安危剂对照、2期筹议（NCT04879628）。129例RMS患者按照4:4:1:1就地袭取高剂量或低剂量的frexalimab（诀别为52例和51例）或安危剂（诀别为12例和14例）调治12周（A阶段），患者通过安危剂对照的A阶段后参预盛开标签B阶段[注：现在该筹议正处于B阶段]。筹议的主要很是为12周时新出现的钆增强T1病灶，次要很是包括基于MRI的其他疗效方针以及frexalimab的安全性、耐受性和药代能源学。

图9 筹议联想深入图

扫尾裸露，历程12周的调治，相较于安危剂组（汇总剂量组），高剂量和低剂量frexalimab调治组中新出现的钆增强T1病灶诀别减少了89%（95%CI 62%-97%，p=0.0004）和79%（95%CI 44%-92%，p=0.0021），达到筹议主要很是。调治第24周时，高剂量frexalimab调治组中96%的参与者无新发钆增强T1病灶。

图10 经frexalimab调治12周时患者新出现的钆增强T1病灶数目

此外，frexalimab具备精粹的耐受性，有97%的患者（n=125）完成了A阶段的调治，链接参预盛开标签的B阶段。在袭取frexalimab调治的患者中，最常见的不良事件为COVID-19[低剂量组中有5例（9.8%）；通盘病例均为轻度或中度病程]和头痛[低剂量组和高剂量组诀别有1例（2.0%）和3例（5.8%）]，未叙述严重不良事件。手脚首个抗CD40L防止剂的2期就地对照筹议数据，该扫尾指示frexalimab在调治MS方面具有精粹的出息。

不欢快于多发性硬化，RIPK1i有望“焚烧”渐冻症调治新但愿

不仅在MS规模，RIPK1在ALS的调治规模亦然极具出息的调治靶点之一。有筹议发现，在已升天的ALS患者的CNS组织样本中，RIPK1的抒发与激活量加多，而在SOD1G93A这一ALS小鼠模子中，防止RIPK1/3已被发现不错降速功能阑珊[18]。指示RIPK1介导的神经炎症和细胞死一火的激活是ALS的蹙迫病理机制。

现在，用于调治ALS的RIPK1防止剂SAR443820仍是参预临床检修。喜马拉雅检修（HIMALAYA）是一项多中心、就地、双盲、安危剂对照2期临床检修，相似在完成双盲A阶段后参预盛开标签延伸B阶段，旨在评估SAR443820在成东谈主ALS患者中的有用性和安全性。在A阶段中，参与者就地分拨袭取SAR443820或安危剂的口服片剂、每天两次调治，捏续24周。完成A阶段的患者滚动到B阶段，将袭取约1.5年的调治。

图11 HIMALAYA 2期检修筹议联想

该筹议主要很是是A阶段实刻下使用ALS功能评级量表革命版（ALSFRS-R）评估功能残疾的变化，并在第52周（约一年）对功能状态和生计率进行笼统评估。次要标的包括肺功能、肌肉力量、患者叙述的健康景色、Nfl的血液水平、生物美艳物或神经元挫伤的变化，以及安全性和药理学轨范。

调治CIDP如故只可念念到激素和丙球？看靶向补体通路如何“发光发烧”

CIDP是一种由免疫抗体介导的反应引起的严重嗅觉拓荒辛劳周围精神病变，伴有神经内膜的间质和血管周围炎性T细胞和巨噬细胞浸润。深入筹议CIDP的发病机制后发现，未经调治的CIDP患者的血清和脑脊液中补体要素C5a和溶细胞性MAC水平升高。C5裂解启动产生并激活MAC的共同最后通路，在袭取免疫调换调治的CIDP患者中，C5a和MAC水平与疾病严重进程相干[19]。据此算计补体激活在CIDP中默契蹙迫作用，并导致周围神经挫伤。

SAR445088是一种东谈主源化第二代IgG4单克隆抗体，通过静脉（IV）或皮下（SC）路线给药，是现在临床建立中独逐个种径直靶向补体通路的CIDP新式调治药物。该药物概况伙同并选拔性防止经典补体路线中活化的C1s，防止C1后梗阻C1复合物对其底物（补体因子C4和C2）的酶促作用，从而阻断C3飘浮酶的形成。这导致C3近端的补体路线活性受到防止，但同期允许替代和凝集素通路在功能上保捏好意思满，以便宿主防患[20]。

图12 SAR445088调治CIDP的作用机制

一项多中心、盛开标签、见地考证2期筹议，旨在评估SAR445088在成东谈主CIDP患者中的有用性、安全性和耐受性（NCT04658472），缠绵在北好意思、欧洲和亚洲的28个方位登记，现在正在招募阶段。该筹议分为A阶段和B阶段，A阶段的主要标的是评估SAR445088在三类CIDP患者亚群，包括使用免疫球卵白（Ig）或糖皮质类固醇调治（程序调治）、难治和初治患者中的疗效。完成A阶段的患者将不错选拔参加B阶段检修，B阶段的主要标的是评估SAR445088的弥远安全性和耐受性。

A阶段的主要很是为24周时第一类CIDP患者复发的比例，以及二类和三类患者赢得调治叮嘱的比例。B阶段的主要很是是在调治延伸和随访技能（至第98周）叙述的不良事件（AEs）的受试者东谈主数。

民众点评

比年来，神经免疫疾病规模发展马上，免疫反应不仅带来急性炎症性挫伤，慢性炎症蕴蓄后还可导致神经元凋一火和退变。跟着对疾病病理生理机制的深入了解，以及在临床和动物实验中不雅察到的新发现，筹议东谈主员不停迸发灵感，也令新的调治理念和靶点洪水横流，这引颈着咱们走进精确医学期间。

BTK防止剂是当前MS调治中极具后劲的一类药物，Tolebrutinib手脚BTK防止剂之一，其疗效与安全性现在已在弥远检修中得到考证，即使在疾病高度活跃的MS患者中，仍可默契权贵疗效。此外，MS规模还出现了RIPK1、CD40L等调治靶点及相干药物。在ALS疾病规模，不再局限于利鲁唑和依达拉奉，东谈主们运转探索其他可能的调治靶点，RIPK1即是其中引东谈主暖和的靶点之一。在CIDP规模，传总揽疗药物及法子仍是不可欢快患者需求，在筹议东谈主员的不懈探索中，补体成为可能的调治靶点之一。通过本次EAN会议不错看到，这些新式调治靶点的相干筹议正在环环相扣地开展中，筹议扫尾可能会改写将来这些疾病规模的调治景色，进一步鼓励神经科学的发展。

民众简介

全超 磨真金不怕火

复旦大学从属华山病院神经内科主任医师，博士生导师

中华医学会精神病学分会神经免疫学组委员

中国筹议型病院学会神经眼科专委会委员

中国卒中学会脑健康分会委员

上海市医学会神经内科分会后生委员

上海市医学会精神病学分会神经免疫遗传生化学组委员

ICC-Member of International Clinical Consortium for NMO

Member of NMO Treatment Choice Consensus Board

Neuroimmunology Reports编委

主捏国度当然科学基金多项

专注于核心神经系统脱髓鞘疾病，包括“视神经脊髓炎”和“多发性硬化”的临床和科研使命。参编《实用内科学》、《可治性荒原病》及《实用精神病学》

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参考文件：

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